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春雨工程第三版教材、
作者:佚名  文章来源:本站原创  点击数  更新时间:2008-3-21 10:50:27  文章录入:春雨  责任编辑:春雨

 

HBV感染血清标志物的临床意义、

HBV携带状态及乙肝的综合治疗

  

HBV感染率为全国人口的60%,HBsAg携带率平均为10%。估计全国已感染过或正在感染者有8亿人左右,其中1.3亿为携带者,因此开展HBV感染指标的检测及对其临床意义正确判断,已成为临床医师、患者、家属等所关心的问题。

HBV感染后常规检测的项目有:HBsAg、Anti-HBs、Anti-HBc、Anti-HBcIgM、HBeAg、Anti-HBe、HBV-DNA等。

一、HBV基因组

HBV是一个有3.2Kb的环形DNA。两链长度不等。长链为负链,短链为正链,约占长链的50-100%。有四个开放读码框架(Open reading frame,ORF)即C、P、S和X区,它们分别编码核壳(gag)、聚合酶(pol)和外膜蛋白(EnV),X区的功能不十分明确,可能与病毒基因转录水平有关(详见图1)。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

图1  HBV开放读框(Gerlinch 1993)

(一)S-ORF:包括S、Pre-S1和Pre-S2

S区分泌HBsAg,由226个aa组成,Pre-S2由55个aa组成,Pre –S1并不十分恒定,亚型adr较ayr多33bp,adw较ayw多11个bp。S基因编码HBV的外膜部分。

(二)C-ORF:分为C区和前C区两部分。C区nt在1901-2450,长度为548nt,前C区nt在1814-1900,长度为86个nt。该区产生HbcAg、HBeAg,是免疫攻击的主要靶位。可能发生变异感染持续存在。目前研究较多的是前C区1896nt的G→A突变。给临床诊断及治疗带来困难。

(三)P区:nt2307-0-1621,是最长的一个框架。开始区段与C区重叠,中间与S区重叠,最后与X区重叠。P区编码反转录酶等。

不同ORF都有各自启动子和增强子。HBV基因表达由启动子和增强子控制。其中C基因启动子CP是HBV复制的关键调节因子。

(四)X区:在nt1374-1837。基因产物转式激活增强子和启动子的转录功能。

二、HBV血清标志物

(一)HBsAg

系HBV的外膜抗原,是HBV感染后出现最早的一个抗原,在HB的潜伏末期,ALT上升前即可阳性。HBsAg本身并不含病毒核酸成分,故不能代表传染性大小,只代表HBV的感染存在,它有较强的抗原性和免疫原性,而无致病性。

目前多数ElisA法,少数单位为RIA法。后者较前者更敏感,但易出现假阳性,需一定设备。ElisA法检测被测标本光密度/阴性对照光密度≥2.1倍为阳性。在判定结果时应仔细分析,除外假阳性和假阴性。

(二)Anti-HBs

乙型肝炎表面抗体。HBV自然感染或注射乙型肝炎疫苗或注射HBIg均可出现阳性。大多数自然感染,在HBsAg消失后的数月至一年抗-HBs出现阳性。而乙肝疫苗注射后的2个月即可出现。Anti-HBs是保护性抗体,可以抵抗HBV的再感染,P/N但越高保护性越强。世界卫生组织规定抗HBs的阳性值应为正常阴性的10倍才有保护意义。目前许多单位仅报告抗-HBs阳性或阴性是不科学的,应该报告P/N的高低,以便准确判断其临床意义。近年来国外有人研究低滴度抗-HBs阳性血清21份,结果9份在体外不被HBsAg中和,说明是假阳性反应。另外15份抗-HBs和抗-HBe同时阳性血清,结果全部被HBsAg中和。我国观察46例接种乙肝疫苗儿童,Anti-HBs低水平的35例中,有5例发生急性HBV再感染,占14.3%,而11例高水平者中,无一例发生再感染。说明P/N值小于10的抗-HBs保护性不可靠,对此应加强接种次数,力争Anti-HBs达到大于10以上。乙肝疫苗接种多出现单独抗-HBs,而自然感染者恢复多是抗HBs和HBcAb同时存在,注射乙肝疫苗产生抗-HBs,一般在4-5年后应加强注射一次,以保持足够抗体,但也有不主张加强注射的观点。

(三)HBeAg

HBeAg是核心抗原的降解产物。有三种亚型即P16e、P18e、P20eKDa。多数病人三种成分同时存在,少数人仅有P16e存在。这部分病人HBeAg持续阳性,很难出现血清转换。HBeAg表明HBV复制,与HBV-DNA密切相关,是HBV病人传染性强的指标。一般认为HBV感染细胞的免疫清除,决定于感染HBV肝细胞膜上HBcAg和HLA的表达及T-淋巴细胞的激活,HBeAg可阻断细胞毒T淋巴细胞,将免疫攻击从肝细胞转移开,使HBV逃避免疫清除,携带将长期存在。

(四)Anti-HBe

HBeAg消失后出现Anti-HBe。一般抗-HBe阳性表明HBV复制减弱,传染性减小。近年来发现Anti-HBe阳性者,仍有部分可检出HBV-DNA,说明仍有一定传染性。对HBsAg、 Anti-HBc和Anti-HBe阳性的病人,注意检测HBV-DNA,以便准确估计其传染性大小和制定正确的治疗方案。造成这种结果的原因,目前认为系HBV的前C区nt1896G-A突变,使TGG起始密码变为TAG终止密码,HBeAg不能分泌表达。

此外,抗-HBe阳性患者,发生癌变的机率比HBeAg持续阳性者更高。因此,原发性肝癌与Anti-HBe有一定关系。故自然转为小三阳的乙肝患者其预后不比大三阳更乐观。特别注意肝细胞的癌变。应定期(三个月)查AFP和B型超声波,以早期发现。同时提示对乙型肝炎患者,在保肝、抗纤维化治疗的同时,要积极创造条件及时进行抗病毒治疗,才是减轻肝脏炎症,病情稳定,延长病人生命的根本。

(五)HBcAg和Anti-HBc

HBcAg是HBV的核心成份,是HBV复制的重要标志,具有较强的传染性。因为HBcAg有较强的抗原性,而且与抗-HBC有很强的亲和力,能很快与HBcAg形成免疫复合物,因此一般方法很难在血清中测得游离的HBcAg。所以一般临床实验室HBcAg不列为常规检测项目。

HBcAg的免疫原性较HBsAg的免疫原性更强,所以HBV感染之后抗-HBc较早出现在血清中,是HBV感染后最早出现的一个感染性抗体。Anti-HBc一般分为两种即Anti-HBcIgM和IgG。IgM出现早,持续6-18周,是急性感染的指标,反映HBV复制和传染性。在急性肝炎、慢性肝炎病变活动时,往往为阳性。Anti-HBcIgG出现时间较晚,持续时间也长,往往数年甚至终生。IgG阳性提示既往感染。由于我国乙型肝炎发病率较高,许多健康人Anti-HBc(不加稀释)可以阳性。为避免临床混乱,卫生部规定测定抗-HBc须稀释1:100倍,如仍为阳性则报为阳性。对其确切的临床意义,应根据HBV-DNA是为阳性而定。Anti-HBcIgM国际规定稀释1:4000为阳性,是急性肝炎的金标准。我国现行的Anti-HBcIgM阳性是指1:1000稀释后的结果,所以IgM除急性肝炎可阳性外,在一些慢性肝炎、携带者有时亦可出现阳性。此点在判断结果时应引起注意。

关于现症HBV感染的确定:我国是乙肝高发区,仅HBsAg携带率平均为9.8%,大约1.3亿人。这些人一般没有明显的临床症状。一旦由于感染、药物、疲劳、饮酒等原因的影响,可以表现为突然发病,肝功能有明显损害。如不仔细询问病史、家族史和体格检查,很容易将其误诊为急性肝炎或将ASC重叠其它肝炎病毒误为乙型肝炎。这是目前临床诊断中要注意,也是非常困难的一个问题。解决这个问题,目前多数学者认为:①详细询问病史、家族史、手术史、输血史等;②认真细致的体格检查,面容、慢性肝炎体征;③Anti-HBcIgM、IgG平行检测,观察其转换情况;④肝脏B超声检查;⑤肝脏活组织检查。以上几点应综合分析判断,以提高诊断正确率。

(六)HBV-DNA

HBV-DNA是检测HBV感染最直接、特异的一项指标。HBV-DNA阳性不仅可以肯定HBV的感染,而且证明病毒复制和传染性强。但要强调的是采用的检测方法、实验室条件、人员素质等不同往往出现假阳性和假阴性的结果。常用的检测方法有斑点杂交和聚合酶链反应(Polymerase chain Reaction PCR)方法。卫生部推荐的方法是32P斑点杂交方法。结果可靠,重复性强。另一种为PCR法,此法敏感性强,较斑点杂交敏感1000倍。我国90年代许多单位采用此法检测HBV-DNA。由于实验条件差、人员素质低、试剂的不标准化等因素,使结果不可靠,假阳性较多,给临床工作带来麻烦。所以卫生部下令除少数科研单位外,其它各地停止PCR定性试验。但有条件的单位可开展PCR的定量检测研究。

(七)HBV感染后常见的血清学表现:

HBsAg

抗-HBs

抗-HBc

抗-HBcIgM

HBeAg

抗-HBe

解释

①急性早期、潜伏末期②少数慢性

①急性感染

②慢性活动

①急性感染

②慢性感染

①急性感染后期

②慢性感染

①自然感染恢复

②极少为慢性感染

①以往感染

②sAg(—)的慢性感染

①既往感染恢复

②疫苗③HBIg注射

(八)HBV感染后少见的血清学表现

1.HBsAg和Anti-HBs并存:

慢性感染者中3-5%共存。原因①前后感染两种亚型;②S基因变异,使HBsAg的抗原性发生改变,使原型的Anti-HBs不能将其中和清除。

2.HBsAg阴性,HBeAg(+):非常罕见。误差、S区插入变异。

3.单一Anti-HBc(+):

①假阳性高达30%。

②HBsAg母亲携带者,HBsAg被胎盘阻断而抗-HBc可通过胎盘。

③成人中有两种解释:

a.感染后恢复;b.慢性感染状态

4.HBsAg阴性的HBV感染:

单一抗-HBc(+)的“健康人”,有30%可检出HBV-DNA。单一抗-HBC阳性的供血员,可传播乙型肝炎。似乎有些HBV感染者,只能以抗-HBC做为唯一标志。以抗-HBC滴度区别其为感染或是免疫状态,就群体而言,仅原血清(+)者,几乎均为过去感染;1:10(+)的血清中,约20%PCR法可测得HBV-DNA(+),1:100(+)血清为50%,1:500(+)血清90%为(+),1:1000几乎100%可检出HBV-DNA。

血清HBsAg阴性并不能除外HBV感染。台湾报告,近千名非肝病门诊病人中,HBsAg(-)组中,11.0%HBV-DNA阳性,HBsAg阴性,HBV-DNA(血中)亦为阴性,但肝内有整合型HBV-DNA,说明HBsAg阴性不能否定HBV感染。

在国内HBsAg(-)的HBV感染占相当部分。广东报告NA—E肝炎中,近50%是ASC急性发病。另外HBsAg阴性的36例CH,DNA检出率为66.7%。一些HBsAg阴性肝炎患者,可在肝组织中检出DNA。说明HBsAg阴性,甚至HBVM全阴性病例,仍有相当一部分为HBV感染。

HBV携带状态

全世界有3.5亿HBV携带者。主要分布在亚太地区,占70-80%。我国人群携带率近10%,全国大约有1.3亿携带者。由于他们的血液及其它各种体液均含有HBVm。无疑可以做为乙型肝炎的重要传染源,危害极大。对他们的工作、学习、结婚及以及如何加强管理,防止传播,已成为社会普遍关心的问题。

一、定义

HBsAg阳性,包括所谓“大三阳”或“小三阳”,持续6个月以上,而且无症状、体征、肝功能正常,均称为“HBsAg携带者(ASC)”

二、HBsAg携带者的肝组织学改变

南京军区总医院病理科张泰和主任,曾对ALT正常而HBsAg阳性的新兵(17-20岁)200余人做了肝组织的病理研究,发现近40%的人肝组织有炎症,其中18%较重,可诊断为慢性活动性肝炎(即现在的慢性肝炎中或重度),余可诊为慢性迁延型肝炎(今为慢性肝炎轻度)。骆抗先报告肝组织学正常者10%、灶性炎症和非特异性反应炎症45%、轻型慢性肝炎25%,有明显小叶病变的CH和活动性的CH各占10%,其中个别已是早期肝硬化。从病理上看,这部分人群,实际是一组慢性隐匿型乙型肝炎患者。因此,取消“健康携带”称号,除非肝组织学检查是正常的。

三、转归

HBsAg携带者(ASC)一般预后良好。长期携带一部分进展为慢性乙型肝炎,少数肝硬变,甚至发展为肝脏细胞癌。具体转归有以下四种情况:

(一)自然转阴:随时间推移,部分携带者可自行转阴。国内报告,母婴传播携带者,HBsAg年阴转率<2%。HBsAg、抗-HBc和HBeAg同时阳性,即所谓“大三阳”者阴转较难。特别提示在判定药物疗效时,要考虑到这种情况的可能。要尽力设置严格的对照组,以便于比较。

(二)终身携带状态:

多数携带HBsAg数十年,甚至终生。骆抗生报告一组34例平均74岁老死的HBsAg携带者尸解肝组织结果,40%有原发性肝损害,主要是CH和I·C,少数是HCC。HBsAg和HBeAg多见于肝硬化或肝癌的肝组织中,而很少见于病变轻微的肝组织。提示打破免疫耐受,积极治疗的重要性。

(三)携带过程中出现肝功能损害,成为临床显性肝炎。部分人由于饮酒、疲劳、感染等诱因,可突然出现ALT异常增高,T/DBiL升高,又缺少肝掌、蜘蛛痣等慢性肝炎体征,临床酷似急性乙型肝炎。这种现象,在我国比较常见。诊断急性乙型肝炎时,要特别慎重,以免误诊。必要时要创造条件做肝脏病理检查。同时还要注意,少数是与甲、丁、戊型肝炎病毒重叠感染,以及其它病毒引起的重叠感染。

(四)发生慢性中重变肝炎、肝硬变甚至肝癌:

有人认为发展为中、重度肝炎者达1-3%,少数发展为代偿性肝硬变。已发生肝硬变者9.9-16.6%发生肝脏细胞癌。研究表明,ASC比非携带者发生原发性肝癌的危险性大200-300倍。演变为肝癌的关键是HBV-DNA基因序列是否已经整合到携带者的肝细胞核中。“大三阳”的ASC,经过数年、数十年的时间,自然转化为“小三阳”者,发生为癌变的机率要比“大三阳”高的多,所以自然转为“小三阳”者,其预后并不都十分乐观。

四、如何防止ASC发展成慢性肝炎患者

从无症状携带者发展成为一个肝炎患者,不一定都是坏事。因HB是通过免疫反应清除病毒的,在清除病毒的同时也将肝细胞损害,而出现症状及肝功能损害,随着病毒的清除,肝细胞恢复正常。我国人群中HBV感染率为60%,多数在感染后,通过正常的免疫反应清除病毒而恢复健康。但10-20%转成为慢性或发展为肝硬变。无肝炎症状、体征、肝功能及B超均正常时,说明患者免疫系统,尤其是细胞免疫低下免疫耐受,淋巴细胞不能识别带病毒的肝细胞,也就不破坏肝细胞,与病毒和平共处。这是转化为慢性肝炎的关键。要改变这种状况,就要调节免疫功能,打破免疫耐受,启动免疫,使受HBV感染的肝细胞破坏,使病毒得到清除,身体恢复健康。但目前要真正达到此目的还是十分困难的。虽有一些抗病毒和调节免疫的药物如IFN、贺普丁、胸腺肽、日达仙、左旋咪唑等,其效果不十分理想,还有待进一步的研究解决。许多中草药发现有调节免疫和抗病毒作用,如虎杖、白花蛇舌草等。本院研制的转阴系列、肝复康系列等,有一定作用,值得进一步研究提高。

五、加强管理,积极治疗

一旦成为ASC,就要积极对待,建立切合实际的目标。

(一)思想上解除负担,不必担惊受怕。稳定情绪,保持乐观,控制自我,不与人争吵、攀比,有利于使免疫功能恢复正常。

(二)提高饮食质量:尽可能用高蛋白、高维生素、高纤维、低脂肪、适量糖的饮食。不偏食,五谷杂粮、新鲜疏菜、水果、各种瘦肉、牛奶、鱼、鸡、鸭等。除戒酒、戒烟外,还应少吃辛辣、油炸食品。尽量少吃半成品食物及对肝脏有损害的药物。

(三)不论“大三阳”还是“小三阳”,要防止把病毒传给别人,个人要有专用洗漱用品、牙膏、牙刷、脸盆、毛巾等。饮食要分餐制等等。养成良好的个人卫生习惯。妇女在经期更应注意卫生。夫妻双方一方为HBsAg携带者,另一方要积极做好乙肝疫苗注射,防止被传播。

(四)定期检查。个人自备1份档案。每半年检查一次肝功能、乙肝感染指标和B超检查。及时了解自己是否已发生隐匿性肝病。若出现以的乏力、腹胀、食欲下降等症状,要及时看医生,检查肝功能等。不能马虎大意。

(五)讲究科学,不能轻信广告宣传的转阴药物或使用游医偏方、验方或什么祖传秘方,以免增加肝脏负担。

六、治疗原则

长期持续的HBV携带的主要原因系机体对HBV感染缺乏应答反应,使HBV与机体和平共处,称为免疫耐受。治疗的关键是启动免疫,打破免疫耐受。

1.病毒复制指标阴性,肝功能正常携带者:无需治疗。定期复查(6-12月)肝功能、乙肝病毒感染指标、B型超声波及甲胎蛋白试验。

2.病毒复制指标阳性,肝功能正常者,首先使用提高免疫功能药物,活化树突状细胞和T-细胞功能,使机体对HBV产生应答反应,而后进行抗病毒治疗。目前市场供应的一些免疫调节剂大多缺乏科学验证,治疗效果甚微。一些有条件的单位或患者可试用以下药物:胸腺肽、胸腺王肽、大剂量乙型肝炎疫苗、左旋咪唑涂布剂、潘生丁、微卡、卡舒宁、佰安注射液等。敢好2-3种药物联合应用。每一种疗法使用3-6个月。一旦免疫启动,单用或与其上述免疫调节剂联合应用。效果究竟如何?有待总结提高。

慢性乙型肝炎的综合治疗

目前,有许许多多慢性乙型肝炎的治疗药物。大致可归纳为以下三个方面。1.保肝、降酶、退黄等一般保肝药物;2.调节机体免疫功能和抗纤维化药物;3.抗病毒药物。由于慢性乙型肝炎,发病机理非常复杂。既有共性,也有个性。治疗方面应据患者具体情况,抓住主要矛盾,有针对性进行治疗。特别要强调综合治疗,不可偏废,强调某一种药物的作用,而忽视其它方面的作用。只要辨症施治,合理用药,大部分病人,病情会好转或得到治愈。

一、基础治疗

包括休息、饮食和精神等三个方面。

(一)休息:休息对于慢性乙型肝炎的恢复非常重要。有利于肝细胞炎症的恢复。常言道:“三分治,七分养。”这对乙型肝炎病人来说,是恰如其分的。因为目前治疗肝炎的药物,尽管有数十种,但还没有一种是特效的。适当休息、不过劳、不熬夜。急性乙肝或慢性乙肝患者,急性发作(有明显的症状、ALT增高等)时,需要卧床休息,卧床时间的长短,应根据病情的好转而定。卧床时肝脏血流量增加,有利于肝组织的恢复。病情稳定后,采用动、静结合的方法。适当做一些太极拳散步等活动。活动量大小,应根据个人身体状况而定。原则上做到,活动后身体不感到疲劳为原则。防止过度劳累,以免加重病情。还要保证足够的睡眠时间,有利于全身各系统各器官生理功能的正常进行,有利于肝病的康复。

(二)饮食:提倡高蛋白、高维生素、适当碳水化合物和低脂肪的饮食。三种营养成分,要合理搭配,所占比例要恰当。蛋白质应占每日热卡的11-15%,按每日每公斤1—2克蛋白的量给予。动物、植物蛋白各占一半。鸡蛋、鱼、瘦肉、豆制品、牛奶均为含蛋白高的食物。每日400克碳水化合物,500克蔬菜、水果等,增加维生素的摄入。维生素E有利于预防肝坏死的发生。特别强调糖摄入要适量。有的病人,甚至有些医务人员受到70—80年代,提倡高糖的观点的影响,静脉输的是葡萄糖,吃的也是葡萄糖,这样病人体重迅速增加,造成糖代谢紊乱,甚至引起糖尿病。应该引起临床医师以及患者的注意。此外,乙肝病人要戒酒,不要吃刺激性强的食物,如辣椒、蒜等。腹胀严重者,少吃甘薯、糖果等易产气食物。如有浮肿或腹水,饮食易低盐等。

六个饮食原则:①软嫩不硬;②容易消化;③干稀搭配;④咸淡相宜;⑤品种多样;⑥饮酒切忌。

(三)精神愉快:切忌悲观失望、麻痹大意。有些慢性乙肝病人,对病情缺乏正确的认识。整天跑医院,寻找灵丹妙药,过分相信偏方验方,甚至根据广告自己买药等。增加了肝脏负担,反而加重了病情。还有的对治疗失去信心,整日长吁短叹,寝食不安,情绪压抑等。这样会造成机体的免疫功能紊乱,病情迁延不愈。还有些人认为,治与不治一个样,干脆听之任之。长期不做检查及治疗。更有的患者不注意休息,长时间下棋、打扑克、熬夜;还有的时而粗茶淡饭,时而暴饮暴食等。这都不利于疾病的恢复。正确的做法应该是积极休息,合理用药,精神愉快,正确对待。争取疾病的早日康复。

二、保肝药物

这类药物品种繁多,不下数百种。如维生素类、ATP、肝泰乐、齐墩果酸片、护肝片、马络替酯、肝勃宁、茵栀黄、苦黄、清开灵、肝炎灵、门冬氨酸钾镁、甘草甜素等等。这些药物,有的可能对改善肝细胞炎症、降低转氨酶和消退黄疸起到一定的作用。关键是如何合理搭配合理应用。不可轻信广告、验方、祖传秘方,对那些自称“乙肝克星”、“转阴王”等“神医”们的“宣传”,要格外小心,切莫上当受骗。我国卫生部及相关权威机构没有在任何时候、任何场合下宣布过某药物为治疗乙肝的特效药,也没有认可过“大三阳”可以全部转阴。换句话说,目前治疗乙肝的药物品种不少,有效药物不多,特效药物没有。

在这种状况下,我们应当充分发挥中草药的作用。目前许多保肝药物是由中药提炼制成,如肝炎灵、护肝片、苦黄等。临床研究表明,对改善症状、降低转氨酶、提高血浆白蛋白,促进肝细胞再生等方面有较好的作用,而且价格便宜,毒副作用较小,适合我国国情,应当努力发掘并加以提高。河北中医肝病医院研制的养肝退黄丸、降酶丸、强肝胶囊、肝复康、通络软坚胶囊、转阴Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ号等,均有较好的临床效果。治疗半年至两年,免疫功能明显提高,症状基本消失,大部分患者肝功稳定或恢复,肝纤维化得到缓解,阻止了肝硬化的进展。同时对乙肝、丙肝等病毒复制指标转阴也有一定的疗效、远期效果较好,没有副作用。

我们认为,保肝药物的使用,一次数量不可过多、过大。一般选用1—2种,最多不超过2—3种。根据临床效果决定弃舍,轮流使用,以便找出适合患者病情的较为有效的药物。不可盲目多种药物一齐应用。以免加重肝脏负担和出现副反应。

三、免疫治疗

免疫功能是人体重要功能。正常的免疫机能可以防御病原体的侵入和清除侵入人体的病原体。并能清除人体内的异常或突变的细胞,防止癌变,使人体内环境保持稳定,维持人体的正常功能,使之处于“健康”状态。

HBV侵入人体后,免疫功能正常者,对HBV产生特异性免疫反应,可清除HBV。而免疫功能低下者,则HBV不能完全清除,在体内持续存在及复制。同时,HBV在肝细胞内的持久感染,诱发人体对HBV及其抗原的免疫应答,引起肝细胞持续的免疫损伤和炎症。临床迁延不愈。

用免疫治疗的方法,调节人体的免疫功能,清除侵入人体的病原体及其毒素,这种治疗方法称为“免疫治疗”。目前认为人体对HBV的免疫清除作用,是通过细胞免疫,主要是免疫杀伤细胞和细胞毒性T细胞、NK细胞、巨噬细胞等,识别及杀伤被病毒感染的细胞,使HBV从细胞内排出,由特异性抗体(抗—HBs)与HBV结合形成免疫复合物,被巨噬细胞吞噬或从尿中排出,达到清除病毒的目的。故各种免疫调节药物和治疗方法,也要通过加强和调节上述免疫机制,才能达到免疫治疗作用。

常用于治疗慢性乙型肝炎的免疫调节剂和免疫治疗方法,有以下几种:

1.非特异性免疫增强剂:

(1)胸腺肽—α1(日达仙):为28个氨基酸组成的多肽,人工合成,纯度高。据厂家介绍,增加内源性干扰素分泌和淋巴细胞的产生。有一些调节免疫和抗病毒作用。但价格昂贵,不宜广泛使用。

(2)国产胸腺五肽:机理同上。可用于慢性乙型肝炎的免疫调节治疗。效果有待总结提高。

(3)左旋咪唑:

全世界医学家在70年代末及80年代对左旋咪唑进行了大量研究,证明疗效是肯定的。对慢性乙型肝炎有一定效果。上海传染病总院巫善明用左旋咪唑涂布剂和一般保肝药物治疗CHB117例,另58例用强力宁和茵枳黄做为对照组。结果治疗组HBsAg、HBeAg、HBV-DNA有效率分别是2.6%、35.1%和43%;对照组HBeAg为25.5%,HBV-DNA阴转率3.6%。疗程结束后3个月治疗组32例,对照组33例进行HBV的检查,结果HBeAg、HBV-DNA阴转率明显优于对照组(P<0.01)(中华传染病毒杂志:2000,5,18(2):133-134)。

(4)微卡(M·Vaccae):

七五期间应用卡介苗与潘生丁治疗慢性乙型肝炎,取得了较好效果。但因卡介苗有效期短、注射局部引起疤痕及化脓感染等原因限制了它的应用。1999年用母牛分支杆菌经过高压破碎、高温处理制成注射用冻干粉针剂作为国家二类新药批准上市。为卡介苗的换代产品。证明不仅具有促进T-细胞转化及增殖,改善细胞免疫功能,增强机体抵抗能力的作用。而且克服了卡介苗的不良反应。

(5)其它:卡舒宁、佰安、免疫核糖核酸、转移因子等药物的也是调节免疫作用,但需进一步临床验证,加以肯定。

2.特异性免疫增强药——乙型肝炎疫苗

乙型肝炎疫苗用于预防HBV的感染,已取得了重大效果。近年来大剂量乙肝疫苗用于CHB和HBV携带者治疗,已引起国内外学者的高度重视。目前认为加大乙肝疫苗剂量,配合其它免疫增强剂可以活化DC和T-细胞功能,启动免疫功能,打破免疫耐受,有利清除HBV,起到治疗作用。张宜俊等学者用乙肝疫苗,佰安和胸腺肽等免疫增强剂,对处于免疫耐受期的HBV无感染治疗3-6个月。继而应用贺普丁再治疗6-12个月。结果HBeAg阴转率、HBeAg/抗-HBe血清转换率和HBV-DNA阴转率分别为26.2%、19.1%和54.8%,教学用贺普丁对照组HBeAg阴转率4.8%,血清转换率为0和HBV-DNA阴转率28.6%有明显提高。说明此方法可增强和活化DC、T细胞功能,打破免疫耐受状态可能具有关键性作用。但由于病例数尚少,需要进一步更多单位临床验证,完善本治疗方案。

四、抗病毒治疗

乙肝病人常常肝功能反复波动,ALT时高时低,症状时轻时重。这种现象主要与肝脏的炎症程度密不可分。肝脏炎症迁延不愈,经常波动的主要原因,是肝脏内HBV不断复制。病毒复制程度越高,肝脏被损害的程度越严重。长期作用的结果,正常的肝组织被纤维组织所替代,最终演变为肝硬化。这就像锅中沸腾的开水,病毒复制的活动就像锅底下燃烧柴火,柴火越旺,水沸腾的越甚。为使锅中煮沸的开水尽快平静下来,一种方法是向锅内添加冷水,即“扬汤止沸”法。但时间不长,水又会沸腾起来。使用保肝降酶、降黄药物,使肝功能恢复正常,此即“扬汤止沸”法。但要不让锅中的水彻底再沸腾,那就必须熄灭锅底下燃烧的柴火,即“釜底抽薪”法。就是用抗病毒药物治疗慢性乙肝。这是治疗慢性乙肝的关键措施。

用于抗病毒的主要药物有:

(一)干扰素类,如重组α—2a干扰素、α—1b干扰素、α—2b干扰素等。干扰素除调节免疫机能之外,还可通过与肝细膜上的干扰素受体结合,诱生多种抗病毒蛋白如2‘5‘寡腺甘酸合成酶(2‘5‘AS)等,阻碍病毒核酸及蛋白的合成,起到抑制病毒的作用。干扰素治疗的适应症是ALT增高而且HBV复制指标(HBeAg和/或HBV-DNA)阳性的CHB患者。常用剂量300μu-500μu(现提倡500μu),每周三次,疗程一般不少于6个月,根据治疗效果可适当延长。完全应答效果25-40%。常见副反应为流感样症状、骨髓抑制、脱发、精神障碍等等。干扰素学公认的有效抗病毒药物。众多资料表明欧美国家较我国效果为好。主要原因系我国CHB多为幼年感染,HBV与肝细胞整合机率较高之故。

(二)核苷类药物:核苷类药物是近年来抗病毒药物研究的热点。核苷类药物主要通过病毒产生的胸腺嘧啶核苷激酶,使之磷酸化成为三磷酸核苷,抑制病毒的DNA多聚酶的活性,使病毒的复制受到抑制而发挥抗病毒作用。用于治疗病毒性肝炎的核苷类药物,主要有单磷酸阿糖腺苷、拉米呋啶、法西洛韦、洛布卡韦、阿地福韦、阿昔洛韦及磷甲酸钠等。目前研究较多的是拉米呋啶和磷甲酸钠二个药物。其它药物尚未广泛用于临床或效果不十分满意,而有待加以总结提高。

1.拉米呋啶(贺普丁):

大量的临床试用证明,拉米呋啶对HBV有很强的抑制作用。每日口服100mg,1—2周后对DNA抑制率达95%以上,多数血清HBV-DNA阴转。主要是对DNA聚合酶的抑制,而使DNA链的延长终止,使HBV-DNA的复制受到抑制(详见图2)。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


图2  贺普丁抑制乙肝病毒的复制

服药一年HBeAg阴转率大约在20%左右,随服药时间的延长,HBeAg阴转率逐渐增高,服药4年,HBeAg阴转率可达到60—70%左右。同时肝脏的组织炎症逐渐改善,ALT复常。但随着服药时间延长,出现YMDD变异的机率逐渐增大。大约服药一年YMDD变异率达25%,2年42%,4年达67%。变异之后,ALT可再次升高,HBV-DNA重新阳性。HBV变异之后,给治疗带来困难。是继续用药还是停药?目前学者意见不完全一致。一般可参照2002年拉米呋啶临床使用专家达到共识:

(1)适应症及服药方法:

按2000年全国病毒性肝炎防治方案,确诊为有HBV复制的慢性乙型肝炎病人,年龄>12岁。每次口服100mg,每日一次。

(2)疗程:至少一年以上。

a.治疗一年仍无应答时,可停药观察或改用其它抗病毒药物。

b.治疗一年达到部分应答,继续用药直至完全应答后,再继续用药6个月,停药观察。

c.治疗前HBeAg阴性而HBV-DNA阳性的慢性乙型肝炎患者,有治疗应答者疗程至少2年。对治疗一年仍无应答者,可停药。

(3)治疗过程中及停药后ALT升高者,应分析ALT升高原因,除外重叠肝炎病毒感染、酗酒、其它药物损害肝脏、疾病本身的波动等原因引起ALT增高的可能性。服药6个月以上出现ALT升高,应考虑YMDD变异可能。

(4)治疗期间出现YMDD变异,一般可继续用药治疗。但ALT>5倍正常值,HBV-DNA较治疗前水平高或持续不降者,可考虑停药观察,并给予保肝药物处理。

(5)禁忌症:自身免疫性疾病、遗传性疾病、骨髓抑制、妊娠妇女、糖代谢障碍及心、脑、神经、精神病等。

2.磷甲酸钠(可耐)

系广谱抗病毒药物,对DNA及RNA均有效。主要作用是抑制DNA聚合酶活性,而达到抑制病毒的活性。对机体的免疫功能也有较强的抑制作用。所以,目前有用以重症肝炎的报告。每次0.3静脉点,每日二次—三次,连用28天为一疗程。疗程结束,HBeAg和/或HBV-DNA阴转率大约在30—40左右。停药后部分反跳。该药对骨髓、肾及血钙有一定影响,而且会出现食欲减退、恶心、乏力、腹胀、腹痛等副反应。

总之,目前对慢性乙型肝炎的治疗药物,特别是一般保肝、降酶和退黄等肝脏炎症的药物种类较多。效果不令人满意。在这种情况下,强调一般保肝药物,调节免疫药物和抗病毒药等综合治疗。另外,许多保肝药物是由中草药制作而成,如苦黄、肝炎灵、茵栀黄等。对改善症状、降低ALT和消退黄疸等方面,均有较好的效果。本院耿兰书院长苦心钻研,积累了丰富的经验。研制出系列治疗慢性乙肝、肝硬化的有效药物,如养肝退黄、肝复康、消臌软坚及通络软坚等药物。大量临床实践证明,简单、有效、可行,患者能够承受,适合我国的情况。在此基础上,我们应当努力发掘并加以提高,以寻找和发现更多更好的有效药物。为解除患者痛苦,攻克乙肝的治疗,做出贡献。

 

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