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春雨工程第三版教材
作者:佚名 文章来源:本站原创 点击数: 更新时间:2008-3-21 10:43:48

 

急、慢性病毒性乙型肝炎的临床诊断

 

一、急性乙型肝炎的主要症状、体征及实验室检查

    首先需要明确,乙型肝炎病毒(HBV)感染在我国流行多年后,当前乙型肝炎虽然是我国最重要的肝炎,但在急性病毒性肝炎中,急性乙型肝炎已远较甲型肝炎或戊型肝炎为少。临床上初步诊断的急性乙型肝炎,大部分是慢性无症状乙肝病毒携带者(AsC)的急性活动。因急性乙型肝炎已不很多见,且两者在临床经过、治疗与预后等方面有很大差异,故临床上须谨慎诊断,其鉴别见表1。

表1     急性乙型肝炎与慢性HBV感染急性活动的鉴别

 

急性乙型肝炎

AsC急性活动

初发症状

典型

较轻

过去史

曾检出过HBsAg

家族史

常无慢性HBV感染者

常有慢性HBV感染者

黄疸

有或无

常无

ALT升高

500-1000IU/L

200-600IU/L

IgM抗HBc(滴度)

>1:1000

(-),或(+)

IgG抗HBc

早期(-),恢复期转(+)

(+)

HBeAg

早期血清转换

持续(+)或转换

HBsAg

6个月内阴转

炎症可消退,HBsAg持续

肝活检组织学

小叶炎症明显而均匀

汇管区炎症明显,可有纤维化

病程

6个月

超过6个月

1、病情经过

潜伏期45-160日,平均90日。感染的病毒量可能是潜伏期差别的一个因素,但不是决定性的,大量输血或针刺传播都可以有或长或短的潜伏期。其临床过程可分为几个病期:

   (1)黄疸前期:有非特异的前驱症状,与短暂的病毒血症相应的低热,关节酸痛,常误诊为上呼吸道感染。同时有不适、疲乏,突出症状是食欲不振、恶心呕吐。

    黄疸前期可发生肝外病变和血清病样综合征:关节痛和关节炎、荨麻疹和血管神经性水肿、血管炎性病变、肾脏病变、紫癜、浆液膜炎、心肌炎、胰腺炎等。文献中有详尽描述,但在我国病人中少见。

    黄疸前期症状的轻重和时间长短可有很大不同,可自数日至2周。也可无明显黄疸前期,而以黄疸为最早的症状。

   (2)黄疸期:最初发现常是尿黄,反映血清直接胆红素升高;继而巩膜和皮肤黄染,粪便颜色变浅。黄疸1-2周内达高峰,此时大多热退、胃肠道症状明显好转。食欲好转是病情由极期开始缓解的常见标志。

    肝脏轻度肿大、质软,有触痛和叩击痛。小部分病人肋下可触及脾脏。血管蜘蛛痣可短暂出现。

    黄疸的消退要比其上升的时间缓慢得多,整个黄疸期1-6周。

   (3)恢复期:随着黄疸的消退,症状逐渐好转。血清丙氨酸转氨酶(ALT)逐渐降低,急性乙型肝炎的胆红素下降常早于ALT复常。极大多数病人3-4个月内恢复。小儿急性乙型肝炎恢复比成人要快。

    在恢复期中病人仍可有疲乏和不适。

    临床和血清学恢复后,肝组织病变减轻,但完全恢复须在半年以后。

2、实验室检查

   (1)外周血象:轻微异常。黄疸期白细胞总数减少,淋巴细胞可相对增加,出现不典型的单个核细胞(异型淋巴细胞):嗜碱性胞浆、空胞,胞核大而不规则,偶见核仁,其它病毒性感染也常见。

   (2)血清转氨酶:ALT活性升高标志临床发病,常急速上升,缓慢下降。ALT一般高达正常高限值的十余倍至数十倍。ALT值表示炎症活动的程度,与组织破坏的重度不明显相关;病初的ALT也不能预示病期的长短。ALT峰值滞留不下,或AST超过ALT,须警惕转为重症或慢性肝炎。

   (3)血清胆红素:总胆红素30μmol/L以上出现可见黄疸,黄疸型急性乙型肝炎峰值均数约120μmol/L。总胆红素水平标志肝细胞损害的程度,急速发展的高水平胆红素血症表示病变严重,持续快速增高者警惕重症倾向。

    病变极期肝细胞炎症肿胀,汇管区渗出性炎症水肿,使毛细胆管和胆小管管腔变窄、阻塞,胆汁排泄受阻,形成胆栓,胆红素大量入血;有些肝细胞坏死留下的空隙又使毛细胆管内的胆汁返流入肝血窦,从而使肝细胞性黄疸偏向“阻塞性”。

    有的病人间接胆红素过高,可能并发溶血;在黄疸恢复期肝细胞修复,而其结合功能如尚未正常,也可以间接胆红素为主。

    尿液的胆红素和尿胆原都增加;粪胆原和粪胆红素则减少。

   (4)其它生化改变:乳酸脱氢酶(LDH)标志肝损害的程度,其上升幅度超过转氨酶时可能发生重症。病变较重时碱性磷酸酶(ALP)、γ谷氨酰转肽酶(γGT)可轻微增高。白蛋白不降低,球蛋白可有轻微增高。约半数病人血糖轻度降低。详见慢性肝炎部分。

3、血清病毒标志物

    HBsAg出现后数周才见ALT升高。HBeAg也出现在ALT升高之前。在自限性的病程中HBeAg最早消失。IgM抗HBc是最早出现的抗体,紧跟ALT高峰;ALT高峰后血清HBe转换,随之HBsAg在12-16周内阴转。抗HBs可在HBsAg消失前后或其后的1-2个月出现,约10%的病人恢复后不出现抗HBs,但接种HB疫苗后,可出现抗HBs的立即回忆应答。抗HBs一般在病后持续存在4-5年。IgM抗HBc保持6-12月,IgG抗HBc存在的时间,要比抗HBs长得多。

HBV DNA 位于HBC的核心部位,是HBV的遗传物质,出现在发病前数周,ALT峰值后逐渐降低,在HBsAg阴转前HBV DNA(杂交检测)消失,但ALT正常后以聚合酶链反应(PCR)检测血清或单个核细胞,仍可能检出HBV DNA。恢复期中极低水平的病毒血症似无重要的临床和流行病学意义。详见表2、表3。

表2    常规检测的HBV血清标志物的基本解释

·HBsAg          HBV感染,但未必是急性或慢性病变活动的病原     

·HBeAg          反映HBV复制,有病毒血症,血液有高传染性

·抗HBs          感染后免疫;对疫苗的免疫应答;或HBIG的被动免疫

·抗HBe          ALT持续正常者表示HBV低复制或不复制,HBsAg(+)

                  血液低传染性;ALT波动者多为病毒变异,少数为慢性

                  肝炎的再活动

·抗HBc          低滴度表示过去感染;高滴度表示现行感染

·IgM抗HBc       高滴度表示急性或近期感染;活动性病变可出现低滴度

表3     HBV感染后血清学表现的基本解释

       HBsAg    HBeAg   抗HBc   IgM抗HBc   抗HBe    抗HBs

1    +    +    -    -     -    -

2    +    +    +    +     -    -

3    +    -    +    +     -    -

4    +        -    +    +     +    -              

5    +    -    +    -     +    - 

6    -    -    +    +     -    -

7    -    -    +    -     -    - 

8    -    -    +    +     +    -

9    -    -    +    -     +    + 

10    -    -    +     -       -    +

11    +        +        +        +      -    +

12    +    -    -     -      -    -

13    -    -    -     -      -    +

说明:

1.急性HBV感染早期,HBV复制活跃

2.急慢性HBV感染,HBV复制活跃

3.急慢性HBV感染,HBV复制中度

4.急慢性HBV感染,HBV复制低度,异型慢性乙型肝炎

5.HBV复制停止或极低,或前C区变异

6.急性感染恢复过程中的窗期,HBsAg极低测不出

7.HBV既往感染,未产生抗HBs,或前S区变异

8.抗HBs出现前的阶段,HBV复制低,或前S区变异

9.HBV感染恢复阶段

10.HBV感染恢复阶段

11.S区变异,或不同亚型HBV再感染

12.急性感染早期,少数不出现抗HBc的慢性感染,或HBV-DNA整合

13.远期感染后,疫苗应答,或近期HBIG注射

4、疾病谱

临床分为急性无黄疸型和急性黄疸型两种类型。

(1)   急性无黄疸型乙型肝炎

一般病情较轻。最轻的肝炎只有标志肝病的生化异常,却不一定有特异的肝病症状;有症状的多以“感冒”或“肠胃不和”开始,这类病人常被漏诊,而后症状可能发展。病人常感无原因的疲乏;食欲多正常,但不如机体正常状态时,可有低热、不适、肌肉关节酸痛,似为“感冒”却不是呼吸道病毒所引起。大多隐袭起病,诊断时已难回忆确切的发病日期。

肝脾轻微肿大。ALT升高幅度不大。

    相当数量的无黄疸病例病情迁延。有的病人一时不易确定其为急性或慢性。其实多数临床诊断的急性无黄疸型肝炎,可能是过去未被诊断的AsC的一次轻微活动。

   (2)急性黄疸型乙型肝炎

    黄疸型乙型肝炎典型,却远不如无症状HBV感染和无黄疸乙型肝炎常见。

    急性起病,发病时间较易确定。有较明显的前驱症状,HBsAg阳转、ALT升高,随之出现黄疸,一般而言,黄疸不及甲型肝炎明显,明显的厌食、恶心、呕吐,黄疸停止发展的同时,症状明显好转。随后生化改变逐渐正常,病毒抗原血清转换。黄疸型肝炎较易恢复。

   

二、慢性乙型肝炎的主要症状、体征及实验室检查

    慢性乙型肝炎很常见,诊断常不困难。急性肝炎病程超过半年,或原有乙型肝炎或HBsAg携带史,现再次出现肝炎的症状、体征及肝功能异常者可以诊断为慢性乙型肝炎。发病日期不明或虽无肝炎病史,但肝组织病理学检查符合慢性肝炎,或根据症状、体征、化验及B超检查综合分析,亦可作出相应诊断。慢性乙型肝炎因其流行广泛,在我国已为普通群众所熟知。然而,慢性乙型肝炎很少在发生后即能作出早期诊断,多数病人就诊时难以说明何时开始有病;就诊时,甚至多次门诊后医生也未必能正确说明病情程度;有的病人病因不明,或治疗无效,辗转求医尚无结果;有的病人病情似已缓解,多年稳定,都认为已“痊愈”,却在一次“感冒”中发现已是重度肝病;也有病人血清转氨酶反复增高,经对症、甚至抗病毒药物久治不愈,以为病重,肝穿刺却仅是轻度肝炎。

    因而,慢性乙型肝炎有相当复杂的临床表现,越是有经验的医生,面对病人越是谨慎。

1.症状:

    最常见的症状是疲乏,与劳累程度不一致,或休息后也不恢复。但各人对疲乏的敏感性不同,关注程度也不同。疲乏是最不特异的症状,可出现在各种生理和病理情况,只能提请注意,难以就此作出判断。

    食欲减退是教科书中描写最多的肝病典型症状,其实在轻、中度慢性乙型肝炎病人中并不普遍,程度也多轻微。许多病人食欲仍可,但已不如病前贪吃。

    肝区钝痛却很常见,尤其在顾虑较多的病人。忧心忡忡,夜不成寐,抚肝怵然,疼痛不已。疼痛与炎症活动并不一致,虽不影响正常生活,却很难治疗缓解。

    上述症状常在检出HBsAg后出现,也只是在检出HBsAg后才能赋予特定的意义。

    有较多病人自诉尿黄。尿黄可有不同情况:并非发病,只是饮水不足,或病人过度关注;亚临床黄疸,虽无巩膜黄染,血清胆红素可有轻度增高;无黄疸的较重慢性肝炎或已有肝硬化的病人可能由于尿胆原增高;较重的慢性肝炎出现黄疸。

2.体征:

    许多病人肝肿大及/或脾肿大。但近年来病人就诊时许多医生不摸肝脾,这一技术正在“退化”,超声对此似乎也不很灵敏。

    轻、中度慢性乙型肝炎很少出现黄疸,黄疸常是重度慢性肝炎的表现。

    初诊时仅少数病人发现蜘蛛痣,常标志慢性化的程度或病变的进展。

    也有病人就诊时有明显的肝病症状和体征,常已是重度慢性乙型肝炎。

3.化验:

对于肝功能试验的选择,原则如下:
①检测炎症活动性及有实质细胞损害用ALT和AST;
②检测黄疸性质和程度用胆红素、尿胆原、γ-GT、ALP,其中胆管损害、

胆汁淤积用γ-GT ;
③检测肝脏合成功能用Alb、凝血酶原时间、胆碱酯酶等。

常用化验指标简述如下:

⑴ALT  慢性肝炎的轻、中、重度分度,与ALT增高的幅度并不完全一致,轻度慢性肝炎时可能很高。故不能单以ALT的水平判断病变的轻重和预后,长期多次检测ALT比一时的ALT水平,对估计病情有更重大意义。

⑵AST  持续升高或明显高于ALT值,提示肝实质细胞受损,病情处于活动期,重度慢性肝炎AST/ALT比值明显升高。

迄今,血清转氨酶(ALT、AST)测定仍被认为是反映肝细胞损害的标准试验。但在判断结果时,应注意以下事项:①各种肝病均可引起血清转氨酶升高,但大于10倍正常值的血清转氨酶主要见于急性病毒性肝炎或药物性肝炎、休克时肝缺氧和急性右心衰竭时肝淤血,在慢性病毒性肝炎,ALT一般在其正常值上限的10倍以内,其中慢性丙型肝炎常表现为持续轻度升高(5倍以内),慢性乙型肝炎则多为反复、波动性升高,偶尔也可出现极高值。②慢性肝病时,ALT的水平只反映疾病的活动性,并不经常与疾病的程度一致。ALT增高,即使幅度不大但长期波动,或降酶药不能奏效,ALT/AST比例逐渐接近,都提示病变的持续活动。③酒精性肝炎一般轻、中度增加,且AST常高于ALT。肝硬化病人正常或轻度升高,一般为正常值的2-4倍,其它如脂肪肝亦可出现ALT水平3倍以内的增加。 ④AST/ALT比值。在肝细胞内ALT主要分布于细胞液中,而AST约4/5  存在于线粒体中,线粒体损伤时AST明显升高,反映肝细胞病变的严重性。当肝细胞变性、细胞膜通透性增加时,从细胞内逸出的主要是ALT,而当肝细胞严重病变、坏死时,线粒体内AST便释放出来。轻型肝炎时AST/ALT比例下降,重症肝炎时比值上升,因此测定该比值可作为肝损害严重度的指标。

⑶碱性磷酸酶(ALP)  ALP是一组在碱性环境中水解磷酸酯的酶类,分布于不同的组织器官,血清ALP主要来自肝胆系统(ALP1、2),骨骼(ALP3)及肠道(ALP6)。其中肝胆系统是ALP产生的主要部位。肝胆疾病时ALP的升高是由于合成和释放增加,而不仅仅是胆道排泌能力下降。临床意义:①血清ALP水平3倍以内的增高无显著特异性,可发生在各种肝脏疾病,包括各型病毒性肝炎,肝炎引起的肝细胞性黄疸,极大多数ALP活性增高,但绝大多数不超过正常上限的2.5倍。②肝脏浸润性疾病:如原发性或继发性肿瘤及肝内肉芽肿病变,肝结核等,ALP显著增高。③肝内外胆道病变:包括胆汁淤积和小胆管毛细胆管的炎症损害等,如原发性胆汁性肝硬化(PBC)和肝内外梗阻(肿瘤、结石及炎症反应等)。④其它原因如骨骼系统疾病,肺栓塞及右心衰竭等。

⑷γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)  γ-GT是一种肽转移酶,在体内分布广泛,其活性强度为肾脏、胰腺、肝脏和脾脏。由于其在骨骼中分布极少,故可鉴别肝胆和骨骼系统的损害,弥补ALP的不足。临床意义:①各种原因的胆汁淤积,γ-GT是反映胆汁淤积最灵敏的血清酶,并与病情的程度和经过呈一定的平行关系。②原发和继发性肝癌可明显升高,对无黄疸的病人出现γ-GT的显著升高,对肝癌的诊断有更大的意义。其中γ-GT-Ⅱ亚型对肝细胞肝癌(HCC)的敏感性在80-90%,特异性达95%。③酒精性肝损害,尤其在急性酒精中毒时,γ-GT常显著升高,可达正常的10倍以上。慢性酒精性肝损害病人中,γ-GT也是有效的监测指标。④γ-GT在急性病毒性肝炎时与ALT、AST增高相平行,可达正常的5倍,但较转氨酶需更长的时间恢复正常(可达6周),因此有助于急性肝炎恢复期的诊断。在慢性病毒性肝炎时,有一部分病人转氨酶正常,而仅表现为γ-GT异常,对发现慢性肝炎病人有一定意义。⑤在非酒精性肝脏脂肪变性(肥胖、糖尿病等),常常表现为γ-GT轻度升高。⑥其它疾病如胰腺、心肌、肾脏、肺脏疾病以及糖尿病等,也可表现为γ-GT升高。

总之,γ-GT升高反映了肝细胞受损程度及胆汁郁积。与ALP相比,优点是骨病时不升高,另外在酒精性肝病中普遍升高,但对肝病的特异性不如ALP。

⑸胆碱脂酶(ChE)血清ChE由肝脏合成并存在于血清中,肝脏疾病时血清ChE活性降低,可用于评价肝脏功能状态,尤其在严重肝病时,可用于判断预后。如果其活性降至正常的10%以下,则提示预后不良。血清ChE对肝脏功能的评价与血清白蛋白意义相同,在其它影响白蛋白水平的因素存在下,结合ChE的变化能更好地判定肝脏的功能。脂肪肝时ChE水平可升高,有助于与慢性肝炎区别。

⑹蛋白代谢  肝是合成白蛋白的唯一场所。肝功能损害时,血清白蛋白水平下降。轻度慢性肝炎血清的蛋白和球蛋白基本正常,中度及重度慢性肝炎白蛋白下降,球蛋白升高,严重者白蛋白/球蛋白(A/G)比例倒置。血清球蛋白增高,只反映感染的长期性,不说明病变的严重度;因球蛋白增高(不是白蛋白减少)所致的A/G降低,也与病变程度无关。

⑺纤维化的血清标志物  反映肝脏活动性纤维化,也与有肝内炎症密切相关。目前认为反映细胞外间质(ECM)成分的透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原肽或其代谢片段(包括PⅢP、PⅢNP、PⅢCP)、Ⅳ型胶原或其代谢片段(包括PⅣ-NP、PⅣ-NC1、PⅣ)及层粘蛋白(LN);反映ECM改变相关酶的基质蛋白酶抑制因子-1(TIMP-1)和反映纤维化形成的相关细胞因子转化生长因子β1(TGFβ1)进行联合检测较有意义。

⑻血液学变化  慢性肝炎的白细胞、红细胞及血小板随病情的加重而逐渐降低,重度慢性肝炎凝血酶原时间(PT)延长,凝血酶原活动度(PTa)逐渐减低。

⑼超声波  超声切面显象示肝表面回声光带增强、变厚,甚则出现波浪样改变,有较密到密集光点或小光斑,分布不均。轻度和中度慢性肝炎无门静脉增宽,重度慢性肝炎门静脉增宽,但不超过14mm,伴有肝硬化者则超过14mm。胆囊壁常增厚、毛糙。

⑽肝活体组织学检查  诊断价值较高,尤其是在区分慢性肝炎的程度上有决定性意义。

4.临床表现

有关慢性乙型肝炎临床表现的分度可参考以下内容(中华医学会肝病学分会、传染病与寄生虫病学分会2000年9月西安第十次全国病毒性肝炎及肝病学术会议讨论修订的《病毒性肝炎防治方案》)。

为反映肝功能损害程度,慢性肝炎临床上可分为:

(1)轻度  临床症状、体征轻微或缺如,肝功能指标仅1或2项轻度异常;

(2)中度  症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间;

(3)重度  有明显或持续的肝炎症状,如乏力、纳差、腹胀、尿黄、便溏等,伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大并排除其他原因,且无门静脉高压征者。实验室检查血清ALT和/或AST反复或持续升高,白蛋白降低或A/G比值异常、丙种球蛋白明显升高。除前述条件外,凡白蛋白≤32g/L,胆红素大于5倍正常值上限、凝血酶原活动度60%~40%,胆碱酯酶<2500U/L,四项检测中有一项达上述程度者即可诊断为重度慢性肝炎,慢性肝炎的实验室检查异常程度参考指标见表4。B超检查结果可供慢性肝炎诊断的参考:(1)轻度 B超检查肝脾无明显异常改变。(2)中度 B超可见肝内回声增粗,肝脏和/或脾脏轻度肿大,肝内管道(主要指肝静脉)走行多清晰,门静脉和脾静脉内径无增宽。(3)重度 B超检查可见肝内回声明显增粗,分布不均匀;肝表面欠光滑,边缘变钝,肝内管道走行欠清晰或轻度狭窄、扭曲;门静脉和脾静脉内径增宽;脾脏肿大;胆囊有时可见“双层征”。

表4   慢性肝炎的实验室检查异常程度参考指标

项目

轻度

中度

重度

ALT和/或AST(IU/L)

≤正常3倍

>正常3倍

>正常3倍

胆红素(μmol/L)

≤正常2倍

>正常2倍~正常5倍

>正常5倍

白蛋白(A)(g/L)

≥35

<35~>32

≤32

A/G

≥1.4

<1.4~>1.0

<1.0

电泳γ球蛋白(γEP)(%)

≤21

>21~<26

≥26

凝血酶原活动度(PTA)(%)

>70

70~60

<60~>40

胆碱酯酶(CHE)(U/L)*

>5400

≤5400~>4500

≤4500

* 有条件开展CHE检测的单位,可参考本项指标

(四)慢性乙型肝炎的治疗原则

处理原则:①清除病毒;②调节免疫状态;③保护肝细胞、改善肝功能;④抗肝纤维化;⑤休息、饮食、心理治疗;

1.基本治疗

最基本的三项措施是饮食、休息和心理治疗。

⑴饮食:肝脏疾病影响营养代谢,营养支持是对肝细胞再生的支持。原则是足够热量、高蛋白、适量脂肪、丰富的维生素和适量矿物质。

⑵休息:病变明显活动时应卧床休息,恢复期可逐渐增加活动量,但须避免过劳。AsC需要随访,但不需要休息。轻度慢性乙型肝炎病人在定期观察下,可参加工作,但不应过劳。

⑶心理治疗:病人有种种心理负担,医生花五分钟作耐心的解释,可能比药物治疗尤为重要。既要给病人信心,又要让病人有耐心。

2.抗病毒治疗

是最关键的治疗。目前正在推广的主要有两种:干扰素和拉米夫定。

当前推荐对慢性乙型肝炎用α-干扰素(IFNα,如赛若金、干扰能、因特芬、罗荛愫、干复津、惠福仁等),IFNα诱导抗病毒蛋白抑制mRNA转录,更重要的是发挥免疫调节活性清除病毒,但不能清除病毒复制模板cccDNA。用法:3MU~5MU/次,推荐剂量为5MU /次,3次/周,皮下或肌肉注射,疗程6个月,可根据病情延长至1年。为了加强疗效,可在治疗开始时进行诱导治疗,即每日1次,0.5~1个月后改为每周3次,直至疗程结束。经IFNα治疗6~12个月,约30%-40%的病人能清除HBeAg,停药后约25%的病人能持续HBeAg 阴转,10%的病人持续清除HBsAg。长期随访清除了HBeAg的病人最终也会清除HBsAg。虽在肝组织中常仍可检出低水平的HBV DNA,肝病变会持续缓解。

最近上市的聚乙二醇干扰素(即长效干扰素,PEG-IFN),是聚乙二醇和干扰素结合,可避免体内酶对干扰素的降解,并不易被免疫系统识别而产生干扰素抗体,其半衰期可延长至1周或接近1周。每周只需注射一次。现PEG-IFN主要有两种:派罗欣和佩乐能。目前资料显示派罗欣治疗慢性乙肝比决不能干扰素提高疗效约10-20%。

拉米夫定(商品名贺普丁)是口服的胞嘧啶核苷类似物,通过与脱氧胞嘧啶核苷竞争结合HBVp基因的三磷酸核苷位点,且结合到DNA链上以终止病毒复制,但同样对cccDNA无作用。在极大多数病人可显著抑制HBV DNA水平、降低血清转氨酶和减轻肝组织病变。但停药时多数病人复发,而长期治疗又会发生耐药,1年内高达15左右%,并随疗程延长,耐药发生率也更高。

目前拉米夫定的适应症为:按全国病毒性肝炎防治方案,确诊为慢性乙型肝炎,性别不限,年龄12岁以上,并且符合以下标准:①HBeAg阳性,HBVDNA阳性(HBVDNA阳性系指斑点杂交法,不是PCR法阳性,有条件者可作HBVDNA定量测定,没有条件检测HBVDNA的地方,可以HBeAg阳性为准)。②HBeAg阴性,抗-HBe阳性,HBVDNA阳性者,考虑有前C区变异情况也适于治疗。③ALT高于正常,胆红素低于50μmol/L(3.0mg/dL )。禁忌症为:①自身免疫性肝症。②遗传性肝病:如肝豆状核变性、Wilson病、血色病、α抗胰蛋白酶缺乏症等。③骨髓抑制:血红蛋白<10g/L、白细胞<4×10/9L、血小板<80×109/L。④有明显心、脑、神经、精神病和不稳定糖尿病。⑤妊娠妇女。剂量为100mg每天1次,口服。

另外,关于苦参素,它是由中药苦豆子或苦参中提取的有效成分,氧化苦参碱含量在98%以上,一些基础和临床研究发现其有抗病毒、保护肝细胞、抗肝纤维化和调节免疫等作用,氧化苦参碱注射液对乙型病毒性肝炎患者有较明确的抗病毒作用,但其确切疗效还有待临床的进一步验证。

3.免疫调节治疗

免疫调节是慢性乙型肝炎病人另一种清除病毒的治疗方法,由于上述2种抗病毒治疗的不足,免疫调节剂正被广泛关注,目的是寻求不同类型药物的联合,以提高治疗效应率和延迟耐药性的发生。

严格来讲,免疫调节剂包括免疫增强剂和免疫抑制剂。后者指肾上腺皮质激素类,通过抑制炎症应答以改善病情,但增强病毒复制反而病情迁延;皮质激素撤除的反跳疗法一时增强免疫,但可能使病情恶化,甚至肝衰竭。从国内外对其治疗病毒性肝炎的研究结果看,现已基本持否定态度。目前临床中较多应用的是前者,主要有胸腺素(肽)、胸腺因子D、胸腺素α1(商品名日达仙)、白介素-2,12、左旋咪唑等,其中似以胸腺素α1、左旋咪唑效果为好,临床多与抗病毒药或其他保肝药联用。据研究证实胸腺素α1与干扰素联合治疗乙型肝炎,可显著提高临床疗效。探索与抗病毒药物的联合治疗正是当前临床试验的热点。

河北中医肝病医院采用院内制剂:肝复康胶囊调节免疫功能,转阴系列抗病毒,强肝胶囊则抗病毒、保护肝功能兼以阻断肝纤维化,以及养肝退黄丸、降酶丸保肝降酶退黄,根据病情选择2至3种药物联合应用,明显提高了疗效。

4.辅助和对症治疗

即临床上所称的“保肝治疗”。我国肝炎和肝病病人众多,多年来各种辅助药物,尤其是基于中药发展了许多很有效的对症治疗药物。这类药物按其作用可区分为几大类,即临床上常提到的保肝、降酶、退黄药等,但有些药物同时有多方面的作用。我国医生在肝炎和肝病的辅助治疗方面有非常丰富的经验。实际上,就我国而言,绝大多数肝病病人接受的是“保肝治疗”。

首先,对于辅助和对症治疗,即“保肝治疗”在肝炎及肝病治疗中的作用和地位,应有一个正确的认识与评价:

急性乙型肝炎是自限性疾病,仅需对症和辅助治疗。轻度慢性乙型肝炎病情稳定,须随访观察,给予相应的对症处理和辅助治疗;对转氨酶持续增高、肝组织已有界面性炎症的病例,应尽早抗病毒治疗。中、重度的慢性乙型肝炎是侵袭进展性的慢性肝病,可发展至肝硬化和肝细胞癌(HCC)。抗病毒、支持、对症和辅助治疗的综合措施,对大部分病人可能停止其病变的发展。在晚期肝硬化和肝衰竭病人,对症和辅助疗法是最重要的治疗措施。

因而,辅助治疗决不是次要的治疗,同样是乙型肝炎综合治疗中的重要组成部分。

临床上常用的辅助、对症药物简述如下:

⑴保肝药:如肌苷、肝泰乐、疗尔健、肝得健、凯西莱、促肝细胞生长素、泰特(谷光甘肽)等。

⑵降酶药:如联苯双酯、齐墩果酸、甘草甜素片、强力宁注射液、甘利欣、苦参碱等。

⑶利胆药:如熊去氧胆酸、胆通、胆维他、利胆素片等。

⑷退黄药:如门冬氨酸钾镁、苯巴比妥、思美泰、茵栀黄注射液、苦黄注射液等。

河北中医肝病医院采用院内中成药复方制剂,如肝复康胶囊、清肝利胆胶囊、强肝胶囊、养肝退黄丸、降酶丸及降酶退黄系列协定汤剂处方,根据病情配合西药,灵活选用,明显提高了疗效。

对辅助药物,小结如下:

在清除病毒的前提下,病人的康复在于休息、饮食和综合性的治疗措施。需说明的是,辅助药物很多,商品名称更多。

理论上有某种“护肝”作用的药物,经吸收代谢后在体内未必仍有同样作用;且体内代谢过程极其复杂,加强或抑制其中一个环节,亦难以预知其最终结果。许多病人都是经综合措施康复的,除非经双盲、对照、随机和多中心鉴定,不宜过于强调某一药物。高价者未必高效,一些传统应用有效的药物一般价格都不高,目前尚不存在特别有效的“护肝”药物。辅助治疗中应用较广泛的是甘草酸注射液(强力宁、甘利欣),能较好缓解肝内炎症,而使黄疸消退和转氨酶降低。在急性肝炎,不适合用抗病毒药物的慢性乙型肝炎和不同基础疾病的肝功能衰竭病人,常是主要的治疗措施。但是对于慢性乙型肝炎病人,肝脏炎症缓解后常仍然存在病毒感染,只是阶段性的处理。

我国有源于中药的多种降酶药物,肝炎的降酶治疗是我国医生的特长。一般而言,血清转氨酶降低即是肝脏炎症的缓解,许多病人经过降酶等综合治疗得到康复。然而,血清转氨酶增高是肝内炎症活动程度的尺度,有时应用降酶药物ALT复常,肝组织炎症坏死仍很明显,这点需正确认识、客观评价、谨慎处理。

在淤胆型的乙型肝炎,退黄药物就很重要。而在一般乙型肝炎,黄疸是肝细胞炎症坏死的临床表现,随着病变的修复,黄疸自然消退。退黄药物只作为重度黄疸的辅助治疗。

5.抗纤维化治疗

肝纤维化是肝细胞损伤后的修复机制,是慢性肝脏疾病共同的病理改变,是慢性肝炎发展为肝硬化的中间环节、“必由之路”。慢性肝炎通过纤维化的发展走向肝硬化,乃至发生门脉高压、腹水、肝性脑病、甚至肝癌等严重并发症。如能阻断、减轻乃至逆转肝纤维化,就能在很大程度上改善肝病的预后。  

慢性HBV感染常长期迁延,有的反复炎症活动,可以有不同程度的肝纤维化,肝穿标本分析表明轻度慢性肝炎发生纤维化占62.6%,中重度慢性肝炎则为100%。目前认为肝硬化的形成是不可改变的病理结果,但肝纤维化则是一个可以逆转的病理环节。故慢性肝炎的抗纤维化治疗是一个重大课题。

在慢性乙型肝炎,炎症促使肝纤维化继续发展,因而治疗有两大不节:抗病毒和缓解纤维化。目前临床上应用的抗纤维化的药物还不多,一些有临床应用前景的药物正在实验研究中,除去病因是防止肝纤维化最有效的措施。病情持续、反复活动的慢性病毒性肝炎,根本的是抗病毒治疗,干扰素可明显抑制肝纤维化。另外甘草酸通过缓解炎症、秋水仙碱干扰基质产生等可能有一定的抗纤维化的作用。

令人欣慰的是,有些中药有抗纤维化作用。如丹参、桃仁、冬虫夏草等及某些复方:复方鳖甲软肝片、861冲剂、鳖甲煎丸等。详见有关章节。

河北中医肝病医院采用本院制剂:强肝胶囊、通络软坚胶囊、缩脾胶囊阻断和逆转肝纤维化、软肝缩脾、缓解门脉高压,同时配合肝复康胶囊调整蛋白比值、保护肝功能,扶正祛邪兼顾,整体治疗、综合用药,取得明显疗效。

最后需要指出与强调的是,中医药治疗病毒性肝炎在我国占有重要地位,已经成为其他治法难能替代的重要治疗方法,在改善肝功、抗病毒、抗肝纤维化及调节免疫等方面均有切实疗效,详见有关章节。

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