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  春雨工程第三版教材         ★★★
春雨工程第三版教材
作者:佚名 文章来源:本站原创 点击数: 更新时间:2008-3-21 10:53:27

 

药物性肝损害

 

临床应用的药物种类日增,新药的开发也不断增多,对药物引起的肝损害也在增加。能引起肝损害的药物可分为预测性和不可预测性两大类,前类药物在使用中注意监测用药反应,能易及时发现,经恰当处理,可避免产生严重后果;后类药物的毒性反应与个体特异质有关,并非多数病人均能产生,是不可预测的,临床医师在用药时应引起足够重视。

一、药物在肝内的代谢

药物进入机体后,可经肝、肾、胃、肠、肺、神经、皮肤等进行生物转化,但主要是在肝细胞的微粒体、线粒体和胞液内,经一系酶进行生物转化。药物在肝细胞内进行生物转化过程,分为两个阶段:①药物先被氧化(如巴比妥、磺胺),还原(如硝基酚类)或水解(如普鲁卡因),形成含有羧基、羟基或其他中间代谢产物,使药物的极性增加,由脂溶性变成水溶性,以利排出。②为结合反应,对已形成的中间代谢产物可作为受体,再与葡萄糖、甘氨酸谷胱甘肽或其他基因(如甲基等)结合、形成最终代谢产物,完成生物转化。多数药物经上述转化后,变为灭活的代谢产物,毒性降低,溶解度增加,易通过胆汁和尿液排出;但也有少数活性增强或变为有毒性及致癌的代谢产物,如醋氯酚、氟烷等,可产生毒性代谢产物。此外,有些药物原来无抗原性,经生物转化后具有抗原性,而引起变态反应。

二、药物性肝损害的机理

药物是否引起肝损害,决定于两个因素:①药物对肝脏损害程度;②机体(包括肝脏)对药物的反应。损害肝脏的药物毒性有大(直接毒物)有小(间接毒物)。直接损害能破坏整个肝细胞,损毁所有膜相和非膜相结构,既肝细胞坏死,如四氯化碳。间接损害如氯丙嗪等可选择性地损害胆汁排泄装置。药物能改变毛细胆管壁的渗透性,使水分外溢,管内胆汁变稠,易于形成胆栓。有些药物尚能损害造血系统(如氯霉素)、肾脏(如磺胺)和神经系统(如安眠药)等。药物作为一种半抗原,可与肝内载体(一种蛋白质)发生作用而引起药物过敏。在过敏反应中,T细胞等参于化学性介质(移动抑制因子、淋巴毒素等)的形成而损害肝细胞。

药物性肝损害大体可分为两类,一是可预知者:这类肝损害又可分为直接肝损害和间接肝损害。能引起直接肝损害的药物,如四氯化碳及一些金属盐类等。能引起间接肝损害的药物,如利福平、甲基睾丸等,可引起胆汁郁滞型肝损害;如四环素可致肝脏脂肪变性;6-巯基嘌呤等引起肝坏死。二是不可预知者:主要是用药者对某种药物具有特异反应,如一天内仅服氯丙嗪50毫克,或每天服阿司匹林1.5-2.0克,仅2-3天可产生黄疸、肝大和血清酶的变化;青霉素、磺胺发生过敏反应时,肝内可见到嗜酸性细胞浸润,甚至镜检发现形成微小嗜酸细胞性肉芽肿,影响胆系畅通,可解释黄疸的发生。在药物性肝损害的发病机制中,机体过敏反应是十分重要的。

能引起肝损害的药物列举如下:

1.甲基多巴、异烟肼、苯妥英钠、磺胺可引起急性肝炎样改变(点状坏死)。

2.醋氯酚(扑热息痛)、氟烷可引起肝亚大块坏死。

3.氟烷、安氟醚、氯噻苯氧酸(促尿酸排泄药)可引起肝大块坏死。

4.异烟肼、苯妥英钠、保泰松可引起肝细胞损害伴胆汁淤积。

5.异烟肼、苯妥英钠、氨甲喋呤、硝苯呋海因可引起慢性肝炎。

6.异烟肼、氨甲喋呤(MTX)、甲基多巴等可引起肝硬变。

7.氯乙烯、丙基硫氧嘧啶等可引起肝纤维化。

8.口服避孕药可引起肝细胞增生、腺瘤形成。

9.氯乙烯、含钍造影剂可引起血管内瘤、胆管细胞癌。

10.氯乙烯、避孕激素、MTX可引起肝细胞癌。

三、药物性肝损害的诊断

药物引起的肝损害在所有肝脏疾病中虽不常见,但应予重视。凡有药物过敏史或服药后出现有关症状,应了解有无药物性肝损害之可能。

1.服药史:详细询问服药史是确定诊断的重要线索。包括用药剂量、用药方法、停药时间、距肝损害发生的间期。如有联合用药,应了解药物相互作用及毒副作用。

2.注意有无肝外表现:观察服药后有无发热、皮疹、皮肤粘膜损害、关节痛、嗜酸性细胞增多等过敏现象。对疑为肝损害的药物应立即停用,停用后肝损害能尽快恢复,也可作为诊断的参考依据。

3.注意原有肝病患者的病情变化与用药的关系:有些原有肝病患者病情稳定,因某些原因应用一些药物,如异烟肼、利福平、四环素等,而出现肝损害表现,这种肝病的恶化可能与药有关,不应误诊断肝病的复发。

4.肝组织学检查:急性药物性肝损害和急性病毒性肝炎有时不易鉴别,肝组织学活检能明确诊断。

四、药物性肝损害的治疗

(一)药物性肝损害的一般治疗

1.当确诊或疑诊为药物性肝损害,应立即停用对肝脏有损害或可疑有损害的药物。

2.根据药物进入机体内的方式、剂量、时间及速度,予以相应的治疗,如必要时进行洗胃、导泻、静脉滴注葡萄糖液、利尿等,特殊情况需作血液透析,以减少药物的吸收,促进药物排泄。

3.卧床休息,给予高蛋白、高维生素饮食,避免应用对肝脏有损伤药物及食物。

4.纳差者应补充葡萄糖、水和电解质、氨基酸、能量合剂。有出血倾向者可输入新鲜血或血浆等。

5.特殊治疗,如异烟肼引起的肝损害,可用大剂量维生素B6静脉滴注。由朴热息痛用量过大所致肝损害,应及时用谷胱甘肽前体N-乙酰半胱氨酸,以150mg/kg剂量加入5%葡萄糖250ml,静脉滴注,继之以50mg/kg量加入葡萄糖500ml,4小时滴完。

6.有过敏现象、黄疸较深、病情较重者,可用适量肾上腺皮质激素治疗,待病情改善后逐渐减量,可连用2-3周。

(二)药物致各型肝损害的治疗

1.急性肝炎型:按急性病毒性肝炎的治疗方案进行治疗。

①卧床休息,清淡饮食,合理营养。

②病情较重进食少者,可用维生素C1-3克、普通胰岛素8u加入10%葡萄糖液500-1000ml中静脉点滴。

③肝功异常者,可用降低转氨酶、消退黄疸等药物治疗。

2.慢性肝炎型:按慢性病毒性肝炎的治疗方案进行治疗。

①保证充分休息时间,给予高蛋白、高维生素饮食。

②药物治疗,补充多种维生素(B族、维生素C、维生素E)是必要的。可给予10%葡萄糖1000ml加胰岛素20u和氯化钾2克,静脉点滴,2周为一疗程。亦可用复方丹参注射液20-30毫升加入10%葡萄糖500ml中静脉滴注,2-3周为一疗程,对改善肝脏血液循环,促进肝功能恢复有一定作用。

③对病情较重者,可酌情输新鲜血浆或白蛋白。

3.胆汁瘀积型:按急性淤胆型病毒性肝炎治疗。

①患者应卧床休息,进易消化的食物,禁酒。

②给予一般护肝药物,包括维生素C、复合维生素B等。黄疸较深者,可用茵栀黄30-50ml加入10%葡萄糖液500ml中静脉点滴,每日1次。皮肤瘙痒者,口服消胆胺4克,每日3次,有利胆作用。

③肾上腺皮质激素应用:皮质激素有利胆退黄作用,可酌情选用,口服强的松或强的松龙,每日30-60mg,待黄疸消退后逐渐减量。急性淤胆者应用时间较短,慢性淤胆者应用时间较长,有效后再逐渐减量。应用皮质激素时间较长者,应注意不良反应,如感染扩散、溃疡病出血、水钠潴留等。

4.脂肪肝型:按脂肪肝处理。

①饮食以高蛋白、高维生素、低脂肪为主,对肥胖者应控制摄入总热量,使体重接近正常。

②患者可适当活动,以不感疲劳为宜,根据肝功情况,活动量逐渐增加。

③除积极应用一般护肝治疗外,可选用降酯药物,如烟酸肌醇酯、降脂灵等。维丙肝口服40mg,1日3次,或每日肌注40-60mg能降低转氨酶,促进肝细胞再生,减少肝内脂肪沉积。

5.肝硬化型:按肝硬化处理。

①患者进富有多种维生素,高蛋白易消化质软食物。

②保证休息,活动不宜过分用力,不作增加腹压的动作,以免使门静脉压升高,而致食道、胃底静脉破裂出血。

③药物治疗,适当应用维生素A、B、C及E。低蛋白时可应用白蛋白或新鲜血浆,亦可选用支链氨基酸250ml静脉点滴,每日一次。对有门静脉高压者,可口服心得安20mg,一日三次,有降低门静脉压,预防上消化道出血作用。对有腹水者,应限钠、限水,补充蛋白,预防感染。

6.药物性肝损害重症患者:应按急性、亚急性肝坏死治疗原则,包括阻止肝细胞坏死、加强支持疗法、积极防止感染、脑水肿、肝性脑病、出血倾向和维持酸硷水电解平衡等综合基础治疗。

①饮食疗法:以少量、多餐、清淡、以碳水化合物及多种维生素为主,严格限制蛋白质摄入量。对有腹水、脑水肿或浮肿的患者给予低盐饮食。

②液体量及热量的供应,一般成人每日输液量限制在1500ml左右,防止输液以及腹水的形成。重症患者保证热能供应,以10%-15%葡萄糖液为主,配合氨基酸、白蛋白或新鲜血浆。

③维持电解质及酸硷平衡,注意钾盐补充。

④阻止肝细胞继续坏死,促进肝细胞再生,可应用促肝细胞生长素120-200mg加10%葡萄糖液250毫升,静脉点滴,每日一次。

⑤注意并发症的防治:如肝性脑病,应用乳果糖口服或灌肠,静脉点滴支链氨基酸250ml,每日1-2次,根据病情可选用脱氨药物。有脑水肿者,可应用甘露醇进行脱水治疗。有出血倾向,可用甲氰咪呱、洛赛克等口服或静脉滴注;亦可用维生素K、安络血、止血敏等止血;对食道、胃底静脉破裂出血者,可选用垂体后叶素、善得定等静脉滴注;对有感染者,应根据细菌培养结果和药敏试验,结合临床经验,选择抗生素治疗。

在停药及对症处理、合理休息的前提下,我院对药物性肝损害,同样采用中药“复方同步疗法”治疗为主,根据病情阶段的不同,分别采用消炎、降酶、退黄等治疗,如中成药降酶丸、养肝退黄丸、肝复康胶囊、健脾养胃胶囊等,对发展为肝硬化者则配合通络软坚胶囊等。

 

文章录入:春雨    责任编辑:春雨 
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